Representación del DNA mitocondrial mostrando los loci afectados en algunas enfermedades humanas
El ADN mitocondrial fue descubierto por Margit M. K. Nass y Sylvan Nass utilizando microscopia electronica y un marcador sensitivo al ADN mitocondrial. Evolutivamente el ADN mitocondrial y el ADN nuclear descienden de genomas circulares pertenecientes a bacterias, que fueron englobadas por un antiguo ancestro de las células eucarióticas.
El Genoma mitocondrial, también llamado ADN mitocondrial, es el material genético de las mitocondrias, los orgánulos que generan energía para la célula. El ADN mitocondrial se reproduce por sí mismo semi-autónomamente cuando la célula eucariota se divide.
Este ADN, al igual que los ADN bacterianos, es una molécula bicatenaria, circular, cerrada, sin extremos. En los seres humanos tiene un tamaño de 16.569 pares de bases, conteniendo un pequeño número de genes, distribuidos entre la cadena H y la cadena L. Cada mitocondria contiene entre 2 y 10 copias de la molécula de ADN. En él están codificados dos ARN ribosómicos, 22 ARN de transferencia y 13 proteínas que participan en la fosforilación oxidativa. Estos genes mitocondriales son:
genes de ARNts
genes de ARNrs
genes de ARNms, codificando para diversas proteínas y los ribosomas ; plaquetas; globulos blancos; pancreas; axilias
El número de genes en el ADN mitocondrial es de 37, frente a los 20.000 - 25.000 genes del ADN cromosómico nuclear humano.
Otra característica importante del ADN mitocondrial es que no se recombina. Ello implica que los únicos cambios que haya podido haber en el ADN mitocondrial se deben exclusivamente a mutaciones a lo largo de multitud de generaciones. Los cálculos estadísticos que se han realizado informan que, en los mamíferos y en concreto en el hombre, cada 10.000 años aproximadamente surge una mutación en una de las bases del ADN mitocondrial (esto no es del todo cierto, aunque sí lo es para el fragmento que más mutaciones sufre, que consta de unos 500 pares de bases). Es decir, la diferencia entre una mujer que hubiera nacido hace 40.000 años y un descendiente directo por vía materna que viviera en la actualidad sería por término medio de 4 bases. De hecho, un estudio realizado en los ADN mitocondriales de los europeos (Bryan Sykes) asegura que todos los europeos provienen de siete mujeres, las siete hijas de Eva. La más antigua habría vivido hace 45.000 años y la más moderna hace unos 15.000 años. La Eva mitocondrial, la antepasada común más moderna de todos los seres humanos que hay en el mundo, se remontaría de este modo a unos 150.000 años.
Enfermedades mitocondriales.
Las enfermedades mitocondriales son un grupo heterogéneo de alteraciones, caracterizadas por un fenotipo complejo en el que la mayoría de los pacientes presentan encefalopatía y pueden afectarse los músculos y otros órganos como corazón, hígado, riñones, retina, médula ósea, nervios periféricos y páncreas. La variación en sus manifestaciones clínicas puede explicarse no solo por la heterogeneidad en las mutaciones del ADNmt, sino también por mutaciones en el ADN nuclear que codifica gran parte de las subunidades proteicas de la cadena respiratoria, y más importante aún, por alteraciones del funcionamiento de las numerosas etapas que requiere esta cadena, las cuales están codificadas por ADN nuclear. Su diagnóstico requiere del reconocimiento previo de la presentación clínica y se apoya fundamentalmente en la biopsia de músculo y los estudios moleculares para buscar las mutaciones en el ADNmt. Representan un reto para los médicos y deben ser tratadas por equipos multidisciplinarios.
1.La variación de las manifestaciones de las enfermedades mitocondriales pueden ser explicadas no solo por la heterogenicidad en las mutaciones del ADNmt , sino también por las que se producen en el ADN nuclear -- que codifica gran parte de las subunidades proteicas de la cadena respiratoria – y, más importante aun, por alteraciones del funcionamiento de las numerosas etapas que requiere esta cadena, las cuales están codificadas por el ADN nuclear e incluyen (DiMauro S. Mitochondrial diseases: un update. Resúmenes de la 4ta Conferencia de Neurología. Santiago de Cuba, 2004: 46-7).
2.Transporte de proteínas codificadas por ADN nuclear del citoplasma a la mitocondria. Se estima que son necesarias aproximadamente 1 000 proteínas para el adecuado funcionamiento de la fosforilación oxidativa. Los defectos hereditarios de esta compleja maquinaria pueden causar enfermedades mitocondriales.
3.Factores nucleares para el ensamblamiento correcto de los complejos de la cadena respiratoria. Las mutaciones de estas proteínas se asocian con las afecciones mitocondriales, como es el caso del síndrome de Leigh.
4.La integridad del ADNmt y la replicación demandan factores codificados en el ADN nuclear. Se han descrito trastornos de señalización intergenómica, incluidos síndromes asociados con deleciones en el ADNmt y reducción de este último.
5.La cadena respiratoria está ¨embebida¨ en la bicapa lipídica de la membrana interna de las mitocondrias. Las modificaciones de esta bicapa pueden producir cuadros morbosos, como ha sido descrito en el síndrome de Barth, por síntesis alterada de cardiolipina.
6.Las mitocondrias se mueven en la célula, se dividen por fisión y se fusionan entre sí. Si estas funciones varían, pueden causar enfermedad mitocondrial, como se ha demostrado en la neuropatía óptica autosómica dominante.
A todo lo anterior se añade que las mitocondrias pueden lesionarse por al incremento del Ca2+ citosólico, el estrés oxidativo, la fragmentación de los fosfolípidos a través de la fosfolipasa A2 y de la esfingomielina, y por los productos de fragmentación lipídicos que proceden de estos mecanismos, tales como: ácidos grasos libres y ceramidas. La lesión se manifiesta a través de la formación de un canal de elevada conductancia, llamado transición de permeabilidad mitocondrial, en la membrana interna de la mitocondria.
Las células que más energía requieren en el organismo humano, son las neuronas y las células, tanto musculares como cardíacas; por tanto, ante una disfunción mitocondrial se verán gravemente afectadas.
Las mitocondriopatías asociadas a defectos de genes mitocondriales muestran gran variedad de fenotipos y se han descrito más de 70 mutaciones relacionadas con estas afecciones. Su clasificación se basa en las características moleculares y genéticas de las mutaciones y se dividen en 2 grupos:
• Enfermedades asociadas con mutaciones puntuales.
• Enfermedades atribuibles a reorganizaciones del ADNmt por inserciones o deleciones, o ambas.
Enfermedades asociadas con mutaciones puntuales
A) Síndrome MERRF (epilepsia mioclónica y fibras rojas rasgadas): Se caracteriza por epilepsia mioclónica, debilidad proximal, ataxia, sordera y demencia. El inicio puede ser a cualquier edad y hacerlo con otras manifestaciones, tales como: neuropatía periférica, degeneración corticoespinal, atrofia óptica, disfunción multiorgánica con miopatía, disfunción tubular renal proximal, cardiomiopatía y aumento del ácido láctico. Se debe a una mutación en el ADNmt (entre 80-90 % de los casos experimenta un cambio A-G en la posición 8344; y un pequeño número, T-C, en la posición 8356).
B) Síndrome MELAS (encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios parecidos a un accidente vascular encefálico): Además de la tríada que le da nombre, puede haber migraña, vómitos, demencia, epilepsia, sordera, ataxia, retinosis pigmentaria, cardiomiopatía, disfunción tubular renal proximal y miopatía. Su inicio ocurre a cualquier edad. Se asocia con la mutación A-G en el ARNt , en la posición 3243 en 80 % de los casos descritos, aunque se han notificado otras mutaciones.
C) Síndrome NARP: Se presenta con neuropatía, ataxia y retinosis pigmentaria, sin fibras rojas rasgadas en la biopsia del músculo. Se asocia a una mutación en el ADNmt , con transición heteroplástica T-G en la posición 8993.
D) Neuropatía óptica hereditaria de Leber: Puede limitarse a una atrofia óptica bilateral subaguda o estar asociada a otras manifestaciones, con distonía. Se inicia entre los 12 y 30 años, predominantemente en varones. La mutación más comúnmente informada es A-G en la posición 11778 en el gen ND4, seguida de G-A en el gen ND1, posición 3460.
Enfermedades atribuibles a reorganizaciones del ADNmt por inserciones o deleciones, o ambas
Se caracterizan por una deleción larga o, más raramente, por una duplicación de 1,3 a 7,6 kb. Estas mutaciones, esporádicas y heteroblásticas, se asocian a enfermedades como:
• Síndrome de Kearns-Sayre
• Síndrome de Pearson
• Oftalmoplejía externa progresiva crónica esporádica
• Síndromes leucoencefalopáticos
- Síndrome de Kearns-Sayre y síndromes de oftalmoplejía externa progresiva crónica (CPEO): Tienen una triada clásica, cuya presencia hace sospechar una mutación del ADNmt : ptosis, oftalmoplejía y miopatía con fibras rojas rasgadas. Estas manifestaciones clínicas permiten clasificar a los pacientes en 3 grupos, de acuerdo con la edad de inicio y la gravedad del cuadro:
a) Síndrome de Kearns-Sayre: Forma más grave, que comienza antes de los 20 años con oftalmoplejía externa, retinosis pigmentaria, alteraciones cardíacas (cardiomiopatías o defectos de la conducción), diabetes mellitas, sordera, ataxia cerebelosa y proteínas en el líquido cefalorraquídeo por encima de 1 g/L.
b) Síndrome de Pearson: Comienza más temprana y gravemente en la infancia con anemia, leucopenia, trombocitopenia y disfunción pancreática exocrina; puede estar asociado o no con manifestaciones multisistémicas. Los niños que sobreviven a esta enfermedad, evolucionan hacia el síndrome de Kearns-Sayre.
c) Oftalmoplejía crónica progresiva externa (CPEO): Se inicia en la juventud, su gravedad es intermedia y se caracteriza por ptosis bilateral, oftalmoplejía, debilidad e intolerancia al ejercicio. Su forma dominante está asociada con mutaciones del ADN nuclear y múltiples deleciones del ADNmt en el músculo o con mutaciones en el ARNt.
¿Cómo diagnosticar estas enfermedades?
A) Primeramente debe reconocerse la presentación clínica. Al respecto se describen 3 patrones fundamentales:
1.Oftalmoplejía progresiva
2.Intolerancia al ejercicio con debilidad en reposo o sin ella
3.Síntomas de alteración del sistema nervioso central (SNC), con miopatía asociada
B) Los estudios complementarios que pueden ayudar en el diagnóstico, son:
1. Biopsia de músculo: La más útil, debe estar encaminada a buscar:
•fibras rojas rasgadas (RRF)
•agregados periféricos en las fibras con la reacción SDH
•respuesta de las fibras con la reacción COX
•aumento de los lípidos dentro de las fibras musculares.17
2. Niveles de CPK: Pueden ser normales o estar ligeramente elevados.
3. Medición de ácido láctico sérico: Puede encontrarse elevado (por encima de 2,5 mM), con una relación lactato/piruvato mayor de 20. 1
4. Análisis molecular para la búsqueda de mutaciones en el ADNmt.
TRATAMIENTO
Aún no se dispone de una terapéutica que cure estas afecciones. La conducta médica debe estar dirigida a mejorar la calidad de vida de los pacientes: mejorar su estado nutricional, corregir quirúrgicamente la ptosis, tratar la epilepsia y si el caso lo requiere implantar marcapaso cardíaco.
El tratamiento metabólico a estos pacientes incluye: creatina, coenzima Q, riboflavina, nicotinamida, tiamina, vitamina E, vitamina C y L-carnitina.
http://bvs.sld.cu/revistas/san/vol8_n1_04/san08104.htm
http://es.wikipedia.org/wiki/Genoma_mitocondrial.
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